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生殖健康研究所袁水桥教授课题组在《自然-通讯》发表最新研究成果

来源:生殖健康研究所 2019-10-18 08:30:21 点击数: 编辑:张地

1017日,生殖健康研究所袁水桥教授课题组在《自然-通讯》(Nature Communications)上在线发表题为“UHRF1 suppresses retrotransposons and cooperates with PRMT5 and PIWI proteins in male germ cells”的研究论文,该论文发现了UHRF1蛋白在雄性哺乳动物生殖细胞中可作为DNA甲基化、组蛋白修饰和piRNA通路之间相互协作的分子纽带以抑制逆转录转座子(TEs)的活性,从而维持正常的精子发生过程和男性生育能力。




哺乳动物转座子(TEs)是一类可以在基因组自主移动的DNA片段,它们散在分布在基因组周围以及基因组内部,占据将近50%的人类基因组。在哺乳动物的长期进化过程中,TEs的活性和结构有利于基因组的的多样性然而,在短期内,TEs激活也可威胁基因组完整性,进而导致肿瘤发生、病理性发育以及不育的发生。因此,转座子的沉默对维持基因组的完整性和预防疾病的发生有重要的作用,特别是在雄性生殖细胞中特异阶段的沉默尤为重要。雄性哺乳动物生殖细胞可以通过抑制性的表观遗传调控以抵御逆转录转座子的激活,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和PIWI-interacting RNAs piRNAs)通路。DNA 甲基化相关基因(Dnmt1, Dnmt3A/3L)的突变会异常激活TEs,导致小鼠胚胎死亡或雄性不育。而在小鼠胚胎干细胞(ESCs),抑制性组蛋白的修饰(如H3K9甲基化)是抑制TEs转录的主要机制。雄性生殖细胞中, piRNAs作为一类性腺特异性的小RNA,可靶向抑制转座子,从而维持生殖细胞的基因组完整性。例如,piRNA通路上关键蛋白的突变或缺失(如MIWIMILI蛋白)都引起精母细胞减数分裂阻滞而导致雄性不育。尽管有研究表明在生殖细胞发育的过程中,这些不同的抑制性表观遗传调控途径可紧密协作以抑制TEs,但是它们在精母细胞减数分裂过程中沉默逆转录转座子的分子纽带及机制尚不清楚



 袁水桥教授团队在前期工作的基础上,利用条件性基因敲除策略,在小鼠生殖细胞中特异性的敲除了 Uhrf1基因,发现敲除小鼠完全不育,睾丸显著性变小,附睾中完全没有精子。进一步表型分析发现,敲除小鼠的生精细胞发育停滞在减数分裂前期(Prophase I)的粗线期精母细胞阶段,表明UHRF1调控精母细胞减数分裂进程。有趣的是,课题组发现敲除精母细胞中的逆转录转座子(Line 1)被异常激活,并且敲除小鼠基因组中的DNA呈现出低甲基化状态,同时发现抑制性组蛋白(H3K9me3)在敲除小鼠精母细胞中显著性下降,而激活性组蛋白(H3K4me2)显著性上升。进一步的高通量测序发现敲除小鼠睾丸(P15)中的 Pachytene piRNA组分显著减少,提示敲除小鼠生殖细胞中piRNA生成通路发生异常,同时发现参与 piRNA 生成的关键蛋白(MIWIMILIMVHTDRKH 等)的表达和定位均出现异常,并且免疫共沉淀实验证实UHRF1 PIWI家族蛋白有互作效应。该研究揭示了精母细胞减数分裂过程中逆转录转座子沉默的分子机制,创新性的提出了UHRF1作为分子纽带,通过调控 DNA甲基化、组蛋白修饰和piRNA通路来抑制精母细胞中逆转录转座子的异常激活(图 1)。




澳门皇冠金沙网站澳门皇冠844网站生殖健康研究所为本论文的第一完成单位,2016 级博士研究生董娟同学、生殖健康研究所王晓莉讲师、2016级硕士生曹聪聪同学为论文的共同第一作者。生殖健康研究所袁水桥教授为唯一独立通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目(31671551)、深圳澳门皇冠金沙网站研究院-深圳科技创新委员会重点项目、澳门皇冠金沙网站自主交叉创新重点项目等的支持。


生殖健康研究所长期以来大力支持和引进中青年人才,已初显成效。袁水桥教授为2016 年生殖健康研究所新引进的海外优秀人才,回国以后,他建立了精子发生与男性不育研究团队,搭建了基因敲除小鼠平台,积极致力于男性不育的机理研究,不断取得突破,这是继袁水桥教授2019 1月份在 PNAS 上阐释男性不育症新的发病机理后,又一次在精子发生和男性不育调控领域取得的一项重要突破。(/王晓莉)


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-12455-4



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